納濾膜在雷米普利藥物中間體脫鹽中的應(yīng)用

 

 摘要：本文主要采用納濾膜技術(shù)在常溫下對經(jīng)超濾預(yù)處理后的雷米普利藥物中間體進(jìn)行間歇性連續(xù)恒容脫鹽與精制，對納濾膜法脫鹽工藝、除鹽效率及產(chǎn)品質(zhì)量等進(jìn)行了系統(tǒng)研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：納濾膜可實(shí)現(xiàn)對雷米普利藥物中間體的高效脫鹽，納濾膜脫鹽過程中的平均通量大于20L/m²·h，納濾膜有效組份回收過程的平均通量大于30L/m²·h；納濾膜技術(shù)可將雷米氫化物料液中的灰分從5%降到0.2%以下，最終產(chǎn)品的灰分可控制在2%以內(nèi)，產(chǎn)品品質(zhì)與傳統(tǒng)二次結(jié)晶除鹽工藝相比得到了顯著提高。

納濾膜技術(shù)是一種介于超濾和反滲透的之間的高效液體物料分離技術(shù)，具有分離效率高、操作溫度低、化學(xué)添加物少、能耗低等優(yōu)點(diǎn)。納濾膜的切割分子量（MWCO）為150~1000Da，操作溫度一般在5℃~45℃【1】，納濾膜表面通常帶負(fù)電荷，可對溶液中帶負(fù)電的物質(zhì)實(shí)現(xiàn)高選擇性分離，可有效實(shí)現(xiàn)對化工、醫(yī)藥及生物領(lǐng)域中含磺酸根或羧酸根等基團(tuán)的中間體或產(chǎn)品的分離、精制與濃縮【2】；而且，納濾膜分離過程中不存在溫度的變化，在分離熱敏性物質(zhì)方面存在著很大的優(yōu)勢。目前納濾膜技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于水中的硬度和溶解性有機(jī)物的去除【3、4】、飲用水中砷的去除【5】，乳制品脫鹽【6】、有機(jī)合成行業(yè)中有機(jī)小分子回收【7】、電鍍行業(yè)中重金屬回收【8】、藥物脫鹽【9】、發(fā)酵液中有效成分的提取【10】等領(lǐng)域。

納濾脫鹽通常采用間歇式連續(xù)恒容滲濾工藝, 對物料進(jìn)行批量操作。根據(jù)所處理物料中有效組分的分子量大小, 選擇合適的納濾膜，確保物料中的有效組分被全部截留，而鹽或其他小分子物質(zhì)則隨著滲濾溶劑透過納濾膜而被去除，從而達(dá)到除鹽凈化目的。在整個滲濾除鹽過程中，為將物料中的鹽含量從初始含量C0 降到最終要求的含量Cf ，必須將一定量的滲濾溶劑加入到物料,  當(dāng)滲濾溶劑連續(xù)加入物料中, 且其加入速率與膜透過速率相同時，即形成恒容滲濾，此時滲濾除鹽效果最好。在整個滲濾除鹽過程中，由于Donnan效應(yīng)的作用, 納濾膜對鹽(NaCl)的截留率R (膜脫鹽率)將隨著物料中鹽的不斷被去除而增大，納濾除鹽效率也將隨著物料中鹽含量的減少而下降【11】。

雷米普利是一種非巰基血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，是前體藥物，用于腎性及輕、中度及重度原發(fā)性高血壓，以及中度和惡性充血性心力衰竭。雷米普利在生產(chǎn)中由于前段酸堿中和工藝產(chǎn)生大量鹽分積累在中間體中，故需在中間體結(jié)晶前加以去除。目前普遍采用溶媒蒸發(fā)二次結(jié)晶工藝來去除此種藥物中間體中的鹽分，但該工藝明顯存在著蒸發(fā)結(jié)晶時間長、能耗高、消耗溶媒較多、中間體與鹽分離不徹底、物料損失嚴(yán)重、廢氣廢液排放量大、環(huán)境污染嚴(yán)重等問題。本研究工作主要采用先進(jìn)的納濾膜分離技術(shù)對雷米普利藥物中間體進(jìn)行脫鹽精制，重點(diǎn)研究脫鹽工藝、除鹽效率及產(chǎn)品質(zhì)量，以代替?zhèn)鹘y(tǒng)溶媒蒸發(fā)二次結(jié)晶技術(shù)，從而提高效益和減少廢物排放量。

1 試驗(yàn)部分

1.1 試驗(yàn)物料

 

試驗(yàn)用雷米普利藥物中間體物料由浙江某藥業(yè)有限公司提供，中間體分子式結(jié)構(gòu)如圖1所示，其分子式為C8H14NO2Cl，分子量為191.5，分子等電點(diǎn)為pH 4.2左右。物料中有效組分含量約為15%，鹽含量約為5%。

圖1：雷米中間體分子結(jié)構(gòu)式

1.2 納濾膜

試驗(yàn)中采用的納濾膜材料是杭州天創(chuàng)公司根據(jù)物料特性而特制的高性能納濾膜，膜材料為改性型聚酰胺納濾膜，膜材料規(guī)格為卷式2540膜組件，總有效膜面積為

2.5m2

 

。

 

1.3 納濾脫鹽工藝流程

 

 

 

圖2 脫鹽工藝流程圖

試驗(yàn)工藝流程如圖2所示，主要包括物料預(yù)處理、恒容納濾除鹽和納濾膜法滲濾液有效組份回收等工序。

1.3.1 物料預(yù)處理

在試驗(yàn)過程中先選用平均孔徑為20um、5um的濾芯對物料進(jìn)行過濾，再采用超濾膜對物料進(jìn)行深度過濾，以去處物料中所含的一切顆粒性和大分子雜質(zhì)。

1.3.2 納濾恒容脫鹽

采用特制的納濾膜對經(jīng)預(yù)處理的物料進(jìn)行恒容脫鹽處理。操作條件為：3.5MPa，操作溫度為25℃，進(jìn)料流量為800L/h，實(shí)驗(yàn)過程中保持中間箱水位穩(wěn)定，循環(huán)至淡液流量穩(wěn)定，在加壓泵進(jìn)口泵入純化水，保持流量與淡液流量相當(dāng)。加水總量為母液的六倍，收集淡液。

1.3.3 滲濾淡液中有效組分的回收

采用特制的納濾膜對脫鹽工序中收集的滲濾淡液中的有效組分進(jìn)行回收，操作壓力為：3.0MPa，進(jìn)料流量為800L/h，實(shí)驗(yàn)中控制系統(tǒng)回收率在95%以上。

1.4 取樣與分析

試驗(yàn)過程主要對脫鹽母液、成品、脫鹽平均淡液、回收濃液、回收平均淡液等進(jìn)行取樣分析。分析項(xiàng)目主要包括pH、電導(dǎo)率、密度、固含量、固體灰分、外標(biāo)含量、熔點(diǎn)、干失等。試驗(yàn)中主要分析儀器包括玻璃密度計(jì)（河北省河間市宏利玻璃儀器廠）、620型pH計(jì)（上海英格儀器有限公司）和DDS-11AT數(shù)字電導(dǎo)率儀（上海雷磁新涇儀器有限公司）。

2 結(jié)果與討論

2.1 納濾膜的選擇與分離性能

納濾膜的分離效果與膜自身的性質(zhì)和所處理料液的組成、物理化學(xué)性質(zhì)有很大的關(guān)系，所以當(dāng)納濾用于某一特殊的工藝過程時，需要針對工藝的特殊要求選擇合適的膜，表1中列出了在相同情況下四種納濾膜用于雷米普利藥物中間體脫鹽時的分離特性。

表1 四種納濾膜的分離性能

 

膜型號	雷米藥物中間體截留率 Robs（雷米）/%	氯化鈉截留率 R obs（NaCl）/%	選擇性S	跨膜壓力 PTMP/MPa
1系列	-	-	-	-
2系列	15.3	2.1	1.1	2.4
3系列	72.3	3.1	3.5	3.8
4系列	80.1	5.3	4.7	3.5

 

 

 注：過膜料液中氯化鈉的濃度為5%，雷米普利藥物中間體的濃度為15%，pH為2.3；過膜通量為10L/（m2·h）。

 

表1為4種納濾膜在相同情況下用于雷米普利藥物中間體脫鹽時的分離特性，其中1系列膜對鹽的截留率較高，導(dǎo)致高鹽濃度情況下膜兩側(cè)滲透壓較大，料液無法滲透過膜，因此1系列膜不適合處理高鹽濃度的料液；其余三種納濾膜對氯化鈉的截留率相近，但對雷米普利藥物中間體的截留率卻相差很大。2系列膜由于截留分子量較大，因此對雷米普利藥物中間體截留率較低。3系列與4系列膜性能接近，4系列膜是3系列膜改性得到，4系列對雷米普利藥物中間體的截留率較大，達(dá)到了80.1%，對鹽和雷米普利藥物中間體的分離選擇性也較大，為4.7，且跨膜壓力（TMP）較小。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明4系列膜適合高鹽濃度下雷米普利藥物中間體溶液的納濾脫鹽，因此選定4系列膜進(jìn)一步研究各種工藝參數(shù)對分離效果的影響。

2.2脫鹽過程中電導(dǎo)率變化趨勢

 

圖3 脫鹽過程中濃淡液電導(dǎo)率隨時間的變化

從圖3中可以看出隨著時間的推移，濃淡液中的電導(dǎo)率不斷下降，隨著水的加入鹽分不斷透過膜進(jìn)入淡液，濃液中的鹽分不斷減少，最終電導(dǎo)率基本穩(wěn)定在32ms/cm。

 

 

圖4 脫鹽過程中濃液電導(dǎo)率與脫鹽效率隨時間的變化

 

從圖4中可以看出隨著濃液電導(dǎo)率的下降，膜的脫鹽率不斷上升，最后穩(wěn)定在50%以上。

從上述兩圖可以看出在高鹽分溶液時脫鹽率較低只有5%左右，隨著鹽分的脫除，脫鹽率逐漸恢復(fù)到較高的水平從圖中可以看出脫鹽率可達(dá)到55%以上。由此可證明在高鹽分條件下對鹽分的截留率較低，在鹽分基本脫除干凈后脫鹽率有所恢復(fù)到較高水平。

2.3 脫鹽過程中加水量與密度關(guān)系

操作過程中隨著加水量的增加，密度與淡液流量發(fā)生變化，過程中進(jìn)行監(jiān)控，監(jiān)控數(shù)據(jù)如下:

 

圖5 加水量與濃液密度關(guān)系

從圖5可以看出隨著加水量的增加，濃液密度不斷下降，在脫鹽初期密度下降較快，到濃液密度接近1.030g/cm3，密度變化不明顯，可以分析濃液密度接近

1.030g

 

/cm3后鹽分已基本除盡，除鹽效率降低。

 

 

圖6加水量與淡液密度關(guān)系

 

從圖6可以看出在加入兩倍水除鹽后淡液密度接近1.0g/cm3，基本可以確定后面四倍水的除鹽效率較低，等到淡液密度小于1.0g/cm3(校準(zhǔn)密度計(jì)純水25℃密度為0.997g/cm3)時，物料中的鹽分基本已除干凈。

 

 

圖7 加水量與淡液流量的關(guān)系

上圖7可以看出隨著加水量的增加，淡測流量不斷增大，水的加入對料液產(chǎn)生稀釋作用，且隨著淡液的透出，鹽分和雜質(zhì)不斷被帶走，滲透壓降低，故淡液流量也隨著增加。

2.4 產(chǎn)品質(zhì)量

為了考察膜的除鹽效率，實(shí)驗(yàn)中取各階段樣品，當(dāng)加水量為5倍、6倍分別對濃液進(jìn)行取樣分析。

    對脫鹽前母液進(jìn)行分析，灰分在5.3%，脫鹽六倍成品中灰分在0.18%。

表2 有效成分含量分析表

上表中可發(fā)現(xiàn)母液采用傳統(tǒng)二次結(jié)晶方法脫鹽，產(chǎn)品中灰分偏高為4.09%，超過標(biāo)準(zhǔn)值（灰分為2%），而通過納濾除鹽洗完六倍后可測定得到產(chǎn)品灰分在1.69%，小于標(biāo)準(zhǔn)值，達(dá)到預(yù)期的除鹽目標(biāo)。實(shí)驗(yàn)過程中測定五倍透析成品中灰分高于2%，證明此時的鹽和雜質(zhì)還未完全除盡。從外標(biāo)含量來看五倍水除鹽和六倍洗水均可達(dá)到產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)（外標(biāo)含量98%~102%）。經(jīng)過物料衡算與傳統(tǒng)二次結(jié)晶的產(chǎn)量基本相同，回收率在99%以上。

3、結(jié)論

1）納濾膜技術(shù)能有效分離雷米普利藥物中間體物料中有效成分和鹽，納濾脫鹽工藝流程簡單，操作方便。

2）與傳統(tǒng)溶媒二次結(jié)晶工藝相比，間歇式納濾恒容脫鹽具有時間短、污染少等特點(diǎn)。

3）經(jīng)六倍水洗除鹽，可將雷米普利藥物中間體物料中的灰分從5%降低到0.2%以下。

4）納濾膜法普利藥物中間體脫鹽過程可根據(jù)濃淡液密度、電導(dǎo)率判斷母液中鹽分去除情況，研究結(jié)果為實(shí)際工程應(yīng)用提供了運(yùn)行與設(shè)計(jì)依據(jù)。

 

參考文獻(xiàn)：

[1] L.P. Raman, M. Cheryan, N. Rajagopalan, Consider nanofiltration for membrane separations, Chem. Eng. Progr. 90 (3) (1994) 68.

[2] R.J. Petersen, Composite reverse osmosis and nanofiltration membranes,J. Membr. Sci. 83 (1993) 81.

[3] E.M. Vrijenhoek, J.J. Waypa, Arsenic removal from drinking water by a “loose” nanofiltration membrane, Desalination 130 (2000) 265.

[4] D. Watson, C.D. Hornburg, Low energy membrane nanofiltration for removal of color organic and hardness from water supplies, Desalination 72 (1989) 11.

[5] M. Perry, C. Linder, Intermediate reverse osmosis ultrafiltration (RO UF) membranes for concentration and desalting of low molecular weight organic solutes, Desalination 71 (1989) 233.

[6] H.C. Horst, J.M. Timmer, T. Robbertsen, J. Leenders, Use of nanofiltration for concentration and demineralization in the dairy industry:Model for mass transport, J. Membr. Sci. 104 (1995) 205.

[7] J.A. Whu, B.C. Baltzis, K.K. Sirkar, Modeling of nanofiltrationassisted organic synthesis, J. Membr. Sci. 163 (1999) 319.

[8] A. Hafiane, D. Lemordant, M. Dhahbi, Removal of hexavalent chromium by nanofiltration, Desalination 130 (2000) 305.

[9] N. Capelle, P. Moulin, F. Charbit, R. Gallo, Purification of drug derivative from concentrated saline solution by nanofiltration, J.Membr. Sci. 196 (2002) 125.

[10] C. Christy, S. Vermant, The state-of-the-art of filtration in recovery processes for iopharmaceutical production, Desalination 147 (2002).

[11] YU san-chuan，JIN Ke-yong，GAO Cong-jie，Analysis of continuous batch diafiltration desalting process through nanofiltration with variable salt rejection,Technology of water treatment 2006 26(6).

[12]ZHU Anna，ZHU Wanpeng，WANG Xiaolin，et a1．The negative rejeetion of H observed in the NF of Carbonate Solution[J]．Aeta Scientiae Circumstantiae 2005，25(1o)：1337—1342.